Расшифрованы больной и здоровый геномы раковой пациентки

http://infox.ru/science/human/2008/11/07/cancer.phtml

Ученые расшифровали полный геном больного раком. Изучив ДНК раковой и здоровой клеток одного человека, генетики нашли восемь новых мутаций, связанных с одной из форм лейкемии. Исследователи из Медицинского колледжа Университета Вашингтона в Сент-Луисе (Washington University School of Medicine, St Louis) и Университета Вашингтона в Сиэтле (University of Washington, Seattle) расшифровали полный геном женщины средних лет, умершей от острого миелобластного лейкоза. Они использовали быстрый и сравнительно недорогой метод секвенирования генома.

Острый миелобластный лейкоз — раковое заболевание костного мозга, в котором происходит образование кровяных клеток. Медики считают лейкоз результатом мутаций в ДНК клеток костного мозга, которые накапливаются с возрастом. Этот наиболее часто встречающийся вид лейкемии в основном поражает людей старше 60 лет. В США ежегодно диагностируют около 13 тыс. новых больных острым миелобластным лейкозом. Из них больше пяти лет с таким диагнозом живет лишь 21%.

ДНК из опухоли и контрольную ДНК из клетки кожи взяли еще при жизни пациентки, причем до того, как она стала принимать лекарства от лейкоза. Шаг за шагом ученые сравнили раковую ДНК с нормальной. В ДНК раковой клетки они нашли десять мутаций, которые, по-видимому, связаны с острым миелобластным лейкозом. Восемь из них были новыми, которые ранее не связывали с этой болезнью. Девять из десяти мутаций присутствовали в каждой раковой клетке, а одна встречалась только в нескольких из них, из чего ученые сделали вывод, что эта мутация возникла последней.

Как говорят авторы работы, впервые удалось просканировать все 3 млрд пар оснований, из которых состоит человеческий геном, для поиска связанных с раком мутаций. Такого детального сравнения никто никогда не делал. Раньше ученые сосредотачивались только на каких-то ключевых, по их представлениям, генах и, естественно, многое пропускали. Поэтому до сих пор ни у одного пациента не выявляли все связанные с раком мутации. Ученые говорят, что если раньше они «искали под фонарем», то теперь — «осветили всю улицу».

Из 2,7 млн вариаций в отдельных нуклеотидах 98% в нормальных и опухолевых клетках оказались одинаковыми. Оставшиеся 60 тыс. ученые подвергли более детальному анализу и нашли десять мутаций в кодирующих последовательностях, по которым раковые клетки отличались от остальных.

Среди новых мутаций три находились в генах, которые обычно подавляют развитие раковой опухоли. Мутации нарушали защитные свойства этих генов. К ним относится, например, ген тирозинфосфатазы, который часто мутирует при раке кишечника. Другие четыре гена, напротив, стимулируют рост раковой опухоли. Эти гены экспрессируются в эмбриональных стволовых клетках, а при мутации начинают работать в клетках раковой опухоли, обеспечивая их бесконтрольное размножение. Восьмой ген, по-видимому, вовлечен в схему доставки веществ в клетку. Так что он, вероятно, участвует в устойчивости пациента к химиотерапии.

Ученые также собираются проанализировать некодирующую часть ДНК, где, возможно, найдут новые мутации. Как говорит второй директор Центра секвенирования генома Элайн Мардис (Dr Elaine Mardis), это очень трудная задача — выяснить роль некодирующих мутаций, поскольку пока с ее назначением больше вопросов, чем ответов.

Неожиданный результат получился, когда сравнили восемь мутаций в ДНК погибшей женщины с ДНК раковых опухолей 187 других пациентов с острым миелобластным лейкозом. Вопреки ожидаемому совпадений не обнаружили. Иными словами, эти восемь мутаций, по-видимому, уникальны для данной женщины. Но ученых не обескуражил этот факт, они объясняют его как свидетельство поразительной генетической вариабельности рака.

«Одни и те же гены могут мутировать по множеству путей со сходным результатом. Мы находимся только на верхушке айсберга в понимании, какие комбинации мутаций ведут к острому миелобластному лейкозу», — объяснил несовпадение руководитель исследования Ричард Уилсон (Dr Richard K. Wilson), директор Центра секвенирования генома (Genome Sequencing Center) Университета Сент-Луиса.

Гипотеза, которую разрабатывают Уилсон и его коллеги, состоит в том, что мутации действуют постепенно. Сначала возникает первая, которая вызывает еще очень слабую тенденцию к раку, затем другая, и так далее. Мутации накапливаются и со временем достигают порога, за которым тенденция перерастает в болезнь.

Сейчас ученые занимаются расшифровкой генома другого пациента с острым миелобластным лейкозом, а в будущем собираются распространить этот метод на рак груди и легких.

Результаты работы опубликованы в журнале Nature.

17 ноября 2008 г., Infox.ru