Skleróza multiplex

Skleróza multiplex (roztrúsená mozgovomiechová skleróza) je chronické progredujúce ochorenie nervovej sústavy, ktoré vzniká v mladom a strednom veku (15-40 rokov). Charakteristickou črtou ochorenia je súčasné poškodenie niekoľkých rozličných oblastí nervovej sústavy, čo spôsobuje u postihnutých výskyt rôznych neurologických symptómov. Morfologickým základom choroby je vznik tak zvaných lézií (plakov) sklerózy multiplex – ložísk ničenia myelínu (demyelinizácia) bielej hmoty mozgu a miechy. Spravidla rozmery lézií sa pohybujú od niekoľkých milimetrov do niekoľkých centimetrov, ale pri progresii choroby môže dôjsť ku vzniku veľkých spojených lézií.

Skleróza multiplex je pomerne rozšírené ochorenie, vo svete existuje okolo 2 miliónov postihnutých týmto ochorením. Skleróza multiplex spravidla vzniká vo veku okolo tridsiatich rokov, ale môže sa vyskytovať aj u deti. Primárna progredujúca forma sa častejšie vyskytuje vo veku okolo 50 rokov.

Príčiny vzniku sklerózy multiplex nie sú presne zistené. V súčasnosti sa tradične považuje, že skleróza multiplex môže vzniknúť v dôsledku náhodného spojenia u človeka niekoľkých nepriaznivých vonkajších a vnútorných faktorov. K nepriaznivým vonkajším faktorom patria časté vírusové a bakteriálne infekcie; vplyv toxických látok a radiácia (vrátane slnečnej); nesprávna životospráva; geoekologické miesto pobytu, ovplyvňuje najmä organizmus deti; traumy; časté stresové situácie. Predpokladá sa, že genetická predispozícia k skleróze multiplex spočíva v spojení u konkrétneho človeka niekoľkých génov, ktoré podmieňujú poruchu imunoregulčného systému.

Výskumy posledných rokov potvrdili, že zasiahnutie imunitného systému človeka, buď primárne alebo sekundárne, je vždy typické pre patogenézu roztrúsenej mozgovomiechovej sklerózy. Najviac rozšírenou je autoimúnna teória vzniku roztrúsenej sklerózy. V súčasnosti však nemôžeme pokladať sklerózu multiplex za celkovo autoimúnne ochorenie. Napriek tomu, počítajúc s poprednou úlohou imunologických porúch, liečba uvedeného ochorenia sa v prvom rade zakladá na korekcii imunitnej poruchy.

Hematoencefalická bariéra u zdravých ľudí je nepriepustnou pre krvné bunky, vrátane pre imunitné bunky. U postihnutých sklerózou multiplex sa priepustnosť bariéry zvyšuje a dochádza k presunu aktivovaných T-lymfocytov do parenchýmy mozgu, zvýšeniu úrovne prozápalových cytokínov, aktivujú sa B-lymfocyty, ktoré začínajú syntézovať protilátky proti myelínu a takým spôsobom sa formuje ložisko zápalovej demyelinizácie.

Výsledkom imunitnej patologickej reakcie je ložisko chronickej zápalovej demyelinizácie – lézia roztrúsenej mozgovomiechovej sklerózy. Lézie sa nachádzajú v ktorejkoľvek oblasti bielej hmoty mozgu a miechy. Počítajúc s tým, že autoimunitné reakcie pri skleróze multiplex zasahujú výnimočne bielkovinu myelínu, pochopiteľným je to, že v bielej hmote mozgu a miechy je poškodený myelínový obal nervových dráh, najčastejšie v periventrikulárnej oblasti mozgových pologulí, mozgovom kmeni, mozočku, v oblasti chiazmy zrakových nervov, niekedy aj v oblasti hypotalamu, subkortikálnych útvarov.

Pri trvalej roztrúsenej mozgovomiechovej skleróze a zjavnom poškodení myelínu môže dôjsť k sekundárnej degenerácii axónov, neskôr aj nervových buniek a oligodendrocytov. To spôsobuje atrofiu mozgu a miechy, rozšírenie mozgových komôr.

V dnešnej dobe už vedci nepochybujú, že pri roztrúsenej mozgovomiechovej skleróze súčasne s demyelinizáciou sa vyskytuje remyelinizácia. V prvom rade vzniká na okrajoch aktívnej lézie. Proces remyelinizácie je veľmi pomalý a čím dlhšie trvá ochorenie, tým ešte viac sa spomaľuje.

Na prvých štádiách sklerózy multiplex sa stratí okolo 10-20% nervových vlákien, ale pri dlhom priebehu choroby môže stúpnuť do 80%. Vývin akútnych symptómov na začiatku zápalovej demyelinizácie je spôsobený opuchom a poruchou vedenia nervového vzruchu vo vlákne. Tieto zmeny majú spätný charakter a je možné, že to je príčinou remisie. Neskôr základný význam vo formovaní klinických symptómov nadobúda poškodenie myelínu. Nenávratné klinické príznaky sa pravdepodobne rozvíjajú v dôsledku sekundárnej degenerácie axónov a neurónov.

Klinické prejavy roztrúsenej mozgovomiechovej sklerózy sú spôsobené ložiskovým poškodením niekoľkých rôznych oblastí mozgu a miechy. Za všeobecne prijaté sa považuje posúdenie klinického stavu postihnutého pomocou stupnice poškodenia funkčných systémov (FSS) a hodnotenie stupňa zneschopnenia podľa rozšírenej Kurtzkeho škály (EDSS). Podľa stupnice FSS je hodnotenie v bodoch od nultého po šiesty stupeň prejavu symptónov poškodenia rôznych prevodných systémov mozgu, zasa podľa stupnice EDSS sa hodnotí celkový stupeň neschopnosti v bodoch od 0 po 10.

U postihnutých, ktorí trpia sklerózou multiplex, sa môžu vyskytnúť centrálne a periférne obrny mozgových nervov, najčastejšie však okohybných nervov, troklanného, tvárového, podjazykového nervov. Ložiská v supranukleárnych úsekoch kôrovojadrovej dráhy môžu spôsobiť vývin pseudobulbárneho syndrómu, zasa ložiská v mozgovom kmeni môžu viesť k vzniku bulbárnych symptómov. U 50-70% postihnutých sklerózou multiplex sa vyskytuje vertikálny a horizontálny nystagmus.

Častými symptómami sklerózy multiplex sú poruchy funkcií panvových orgánov: imperatívne nutkanie, zrýchlenie, retencia moču a stolice, v priebehu neskorších fáz aj samovoľné unikanie moču (inkontinencia). Je možné aj neúplné vyprázdnenie močového mechúra, čo často je spôsobené urologickou infekciou. Niektorí postihnutí môžu mať problém, spojený s pohlavnou funkciou, a ten môže prebiehať súčasne s poruchou funkcie panvových orgánov alebo môže byť aj samostatný.

70% postihnutých majú symptómy poruchy zrakovej funkcie: klesá zraková ostrosť jedného alebo dvoch očí, mení sa zorné pole, objavujú sa skotómy, zastreté videnie, strata ostrosti videnia, poruchy farbocitlivosti, porucha kontrastnosti.

K neuropsychologickým zmenám spôsobeným sklerózou multiplex patrí aj zníženia intelektu, poruchy správania, zmeny vyšších kôrových funkcií. Tradične sa určujú symptómy podobné neuróze, afektívne poruchy a svojrázna obmedzená oligofrénia. Afektívne poruchy sa najčastejšie prejavujú vo forme depresie alebo eufórie, poruchy kontroly emócií. Častejšie u postihnutých sklerózou multiplex prevažuje depresia, ktorá je spojená nielen s organickým poškodením mozgu, ale je spôsobená reakciou na informáciu o diagnóze, vznikom problémov v práci a v každodennom živote doma. Pri roztrúsenej mozgovomiechovej skleróze sa eufória často spája so znížením intelektu, podceňovaním komplikovanosti vlastného stavu, aj vo vážnych situáciách postihnutí reagujú neprimeranou veselosťou a smiechom. Okolo 80% trpiacich na sklerózu multiplex počas prvých štádií ochorenia pociťujú príznaky emocionálnej nestability a mnohorazové prudké zmeny nálady v priebehu krátkeho časového úseku.

Priebeh ochorenia je chronický. V zásade možno pozorovať rozličné formy priebehu ochorenia: na začiatočných štádiách sa častejšie vyskytuje remitujúci priebeh ochorenia, ktorý sa vo väčších časových odstupoch môže premeniť na sekundárne progresívny. Zriedkavejšie sa vyskytuje primárne progresívny druh priebehu ochorenia alebo stabilná skleróza multiplex.

Tradične sa určujú také klinické formy ochorenia: cerebrospinálna, spinálna mozočková, kmeňová a optická. Uvedená klasifikácia sa zakladá na prevažujúcom poškodení niektorej častí nervovej sústavy. Druh priebehu ochorenia, trvalosť remisií, akútnych stavov, reakcia na liečbu, výberovosť vzniknutých lézií sklerózy multiplex v mozgu sú veľmi individuálne.

Diagnostika sklerózy multiplex sa zakladá na anamnéze, neurologickom vyšetrení a výsledkoch dodatočných vyšetrovacích metód. Úspešným je určenie hlavného kritéria diagnostiky sklerózy multiplex: „diseminácia symptómov v čase a mieste“. Tento termín sa rozumie ako chronický vlnovitý priebeh ochorenia pri tom, že patologický proces zasahuje aj niekoľko vedúcich systémov. V súčasnosti sa v diagnostike sklerózy multiplex za najviac informatívnu pokladá magnetorezonančná tomografia (MPT) mozgu a miechy a výskyt oligoklonálnych imunoglobulínov v likvore postihnutých.

Počítajúc s poprednou úlohou imunologických reakcií v patogenéze sklerózy multiplex, dôležitými pre pozorovanie aktivity a vývinu patologického procesu pri tomto ochorení sú regulárne skúšky imunologickej krvnej analýzy postihnutých (imunologický monitoring). Na základe dlhoročného skúmania imunity postihnutých roztrúsenou mozgovomiechovou sklerózou možno konštatovať, že 1) imunologické zmeny predchádzajú klinickým; 2) imunopatologický proces je dynamický, v priebehu vývinu ochorenia sa mení aj reakcia imunitného systému na chorobu, dochádza k vyčerpaniu kompenzatórnych funkcií a súčasne sa rozvíjajú nové obranné reakcie. V dôsledku toho imunitný systém postihnutého sklerózou multiplex funguje na inej úrovni v porovnaní s tým ako bolo pred ochorením, alebo dokonca ako je to u zdravého človeka. Práve preto je dôležitý imunologický monitoring: je nevyhnutný pre porovnanie ukazovateľov imunity a predchádzajúcich ukazovateľov toho istého pacienta, nie so zdravými ľuďmi kontrolnej skupiny.

Liečba postihnutého sklerózou multiplex zahŕňa také základné úlohy:

• • kupírovanie zhoršenia ochorenia;
• • pôsobiť na ložiská autoimunitného zápalu a stimulovať vývin alebo zosilnenie kompenzačných a adaptačných mechanizmov;
• • predísť alebo spomaliť vývin ďalších zhoršení, alebo zmenšiť stupeň ich prejavu, a teda aj následný neurologický deficit postihnutého človeka;
• • pôsobiť na symptómy, ktoré sťažujú možnosť plniť svoje pracovné povinnosti, pokračovať v obvyklom spôsobe života (symptomatická liečba);
• • zvoliť opatrenia, ktoré umožnia postihnutému prispôsobiť sa existujúcim následkom ochorenia, aby maximálne zľahčiť jeho život.

Patogenetická liečba má byť zameraná predovšetkým na kupírovanie aktívneho imunozápalového procesu, ktorý vedie k demyelinizácii. Pri liečbe akútneho stavu a progresívneho priebehu roztrúsenej sklerózy sa používajú kortikosteroidné preparáty, adrenokortikotropný hormón (ACTH) a jeho analógy. Je to prednizolón, metylprednizolón, metylpredmedrol, metylprednizolónnátrium sukcinát, dexametazón, kortizol. Uvedené preparáty skracujú trvalosť a vysokú intenzitu zápalového procesu, majú imunosupresívny účinok.

V súčasnosti pre patogenetickú liečbu roztrúsenej mozgovomiechovej sklerózy je vo svete zaregistrovaných šesť preparátov, ktoré dokážu zmeniť priebeh ochorenia (tak zvaná imunomodulačná terapia). Tri preparáty patria k interferónom: Avonex (Biogen), Rebif (Merck Serono) a Betaferon (Bayer Schering Pharma). Tiež pre liečbu sklerózy multiplex sa používa syntetický polymér štyroch aminokyselín – glatirameracetat – Copaxone (Teva), cytostatik Mitoxantron a preparát monoklonálnych protilátok proti molekulám integrínov – Natalizumab – Tysabri (Biogen).

Podľa kontrolných klinických výskumov všetky preparáty boli efektívne najmä pri zmenšení frekvencie akútnych stavov alebo pri remitujúcej skleróze multiplex, Betaferon a Mitoxantron dokonca môžu spomaľovať rast neschopnosti pri sekundárne progresívnej skleróze multiplex. Žiadny preparát však podstatne neovplyvňuje primárny progresívny priebeh ochorenia u postihnutých roztrúsenou mozgovomiechovou sklerózou.

Regeneračná medicína poskytla trpiacim sklerózou multiplex nádej na uzdravenie. Je založená na dvoch reálnych faktoch: 1) demyelinizácia v každom prípade nastáva súčasne s remyelinizáciou, , čo znamená pätnosť patologického procesu; 2) neurálne kmeňové bunky sa môžu premeniť na oligodendrocyty – bunky, ktoré produkujú myelín.

Vo svete sa často robili pokusy liečiť roztrúsenú mozgovomiechovú sklerózu pomocou kmeňových buniek. Ako aj v iných oblastiach regeneračnej medicíny tu existuje niekoľko metodických prístupov. Jeden spočíva v použití embryonálnych alebo dospelých kmeňových buniek pre získanie oligodendrocytov v laboratórnych podmienkach a následnú ich transplantáciu do poškodených oblastí mozgu pomocou stereotaktickej techniky. Avšak všetky oblastí mozgu nie sú prístupné pre uvedenú manipuláciu. Dokonca v prípade použitia alogénnych buniek je nevyhnutný imunitný konflikt, ktorý môže viesť k prudkému progresu ochorenia.

V Ústave bunkovej terapie sa pre liečbu sklerózy multiplex používa kotransplantácia veľkých dávok hemopoetických a mezenchymálnych buniek súčasne s podkožným podávaním neurálnych kmeňových buniek. Aj v tomto prípade napriek imunosupresívnemu účinku mezenchymálnych kmeňových buniek a tolerogénnemu účinku hemopoetických kmeňových buniek pacient musí brať imunosupresory (takrolimus).

Klinický príklad. Pacientka B., 33 rokov sa dostala na liečenie s diagnózou sklerózy multiplex v štádiu zjavných porúch pohybu. Pohybovať sa samostatne pacientka nemohla, manžel ju priniesol do nemocnice na rukách. Pacientká podstúpila transplantáciu veľkých dávok hemopoetických a mezenchymálnych buniek súčasne s podkožným podávaním neurálnych kmeňových buniek, bol naordinovaný takrolimus (Prograf) v malých dávkach (3 mg denne). O 3 mesiace sa u pacientky obnovila pohybová funkcia a vrátila sa k svojim pracovným povinnostiam (učiteľka nižších tried), do školy chodila na bicykle. Avšak o 6 mesiacov nastala recidíva ochorenia na pozadí zvýšenia titra protilátok proti základnej bielkovine myelínu. Bola uskutočnená ďalšia transplantácia, dávka takrolimu stúpla do 6 mg denne. V súčasnosti sa pacientka pohybuje samostatne, pracuje, zostáva pod dohľadom ošetrujúceho lekára.